生科院王海龙教授课题组在《核酸研究》发表科研成果

分享

9月5日,我校生科院王海龙教授课题组在核酸研究方面的国际著名专业期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表题为《组蛋白H2A 119位点赖氨酸巴豆酰化到泛素化的动态转换减弱复制压力诱导的转录-复制冲突》(Dynamic switching of crotonylation to ubiquitination of  H2A at lysine 119 attenuates transcription–replication conflicts caused by replication stress)的研究性论文。


1662449107354046821.jpg


《核酸研究》(Nucleic Acids Research)是由牛津大学出版社(Oxford University Press)出版的生物一区顶尖期刊,影响因子19.16。主要刊载有关核酸和与核酸代谢相关的蛋白质的前沿研究成果。我校为该论文的第一署名单位,生科院在读博士生郝帅林为论文的第一作者。研究工作由王海龙教授指导课题组博士及硕士生完成,王海龙教授为论文的通讯作者。研究工作受到国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金面上项目等基金资助。

DNA的复制与RNA的转录均为细胞必须完成的重要分子过程,二者共用基因组DNA模板、由不同的蛋白复合体驱动。复制和转录的冲突会造成基因组的不稳定以及肿瘤等相关疾病的发生。王海龙教授课题组的在研究中发现,组蛋白H2A第119位点赖氨酸同时存在巴豆酰化修饰(H2AK119cr)与泛素化修饰(H2AK119ub)。DNA复制压力下巴豆酰化修饰明显减少而泛素化修饰显著增多(附图1  A,B)。通过分子邻位连接技术(PLA),课题组发现巴豆酰化修饰/泛素化修饰(H2AK119cr/ H2AK119ub)均会募集到复制压力下停滞的复制叉(附图1C,D),SIRT1去酰基化酶和BMI1分子可调控停滞复制叉上巴豆酰化修饰/泛素化修饰(H2AK119cr/ H2AK119ub)的转换。


1662449181447088796.jpg


图1:复制压力反向调节巴豆酰化修饰(H2AK119cr)和泛素化修饰(H2AK119ub),二者均可在停滞复制叉富集(来源于发表文章)


通过一系列进一步的研究工作,王海龙课题组提出了以下的工作模型:复制压力下SIRT1去除反转复制叉上组蛋白H2A赖氨酸119位点的巴豆酰化修饰,允许BMI1在其上添加泛素化修饰;反转复制叉上泛素化修饰(H2AK119ub)的富集会导致RNA聚合酶II (RNA Pol II)从DNA模板上移除,在停滞复制叉附近造成转录抑制,进而缓解复制压力诱导的转录与复制冲突。


1662449204024097624.jpg


图2: SIRT1/BMI1通过调控巴豆酰化修饰/泛素化修饰(H2AK119cr/H2AK119ub)动态转换缓解复制压力诱导的转录与复制冲突模型图(来源于发表文章)


该研究工作首次揭示了组蛋白H2A位点的巴豆酰化修饰及泛素化修饰在复制压力响应中的重要作用。对复制压力下基因组稳定性维持机制的认识具有重要意义,并为靶向DNA复制的化疗药物的设计及应用提供指导。


原文链接:https://doi.org/10.1093/nar/gkac734



顶部